Por décadas a agência Homens de Preto protegeu a Terra da escória do universo, mas agora precisa lidar com a maior das ameaças: um traidor, justo quando a agência torna-se internacional. É neste contexto que Em (Tessa Thompson) tenta se tornar agente, já que teve uma experiência extraterrestre quando jovem e não teve sua memória apagada. Quem irá auxiliá-lo nesta jornada é o atrapalhado agente H (Chris Hemsworth, de ‘Thor’).

Este filme não se trata de uma continuação dos 3 MIBs anteriores mas, sim, de um derivado da trilogia original, com elenco novo.